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    3 項瑞德西韋研究同一天發布!研究結果令人困惑,究竟該信誰?

    DeepTech深科技 昨天 38

    一天之內,瑞德西韋的 3 項重要研究同時揭曉,然而結論卻令人困惑。

    4 月 29 日,美國吉利德公司官網發布信息稱,在一項開放標簽的 3 期試驗中,新冠重癥患者顯示出臨床改善,且越早接受瑞德西韋治療的患者臨床改善情況越好。

    美國國立衛生研究院(NIH)網站同日公布消息稱,一項 1063 名患者的隨機對照試驗的初步數據分析顯示,重癥患者中瑞德西韋組的康復速度快于安慰劑組。

    而知名醫學期刊《柳葉刀》則同日發表來自中國的研究顯示,這項 237 名重癥患者的隨機對照研究顯示,瑞德西韋組患者的臨床獲益與安慰劑組比較沒有統計學意義,沒有降低病死率。這正是此前世界衛生組織泄露數據所得出的結論。

    圖 | 新冠病毒電子顯微鏡照片。(來源:NIH)

    全球 6 項瑞德西韋研究已經有了 3 個結果,如何解讀呢?中國研究項目的負責人曹彬在接受 DeepTech 采訪時稱,中國研究和 NIH 研究不可比較,本質上是兩個不同的研究。

    中國研究樣本不足

    早在世衛組織泄露的數據中就顯示,在這項中國研究中,2 月 6 日到 3 月 12 日有 237 名新冠肺炎確診患者參與了該臨床試驗,其中 158 名患者進入瑞德西韋試驗組,79 人在對照組,對于重癥患者,接受瑞德西韋的試驗組病死率為 13.9%,而接受標準治療的對照組為 12.8%,兩者差異無統計學意義。

    《柳葉刀》的論文結論與世衛組織數據結論一致,即與安慰劑相比,重度患者的靜脈瑞德西韋不能顯著改善臨床改善時間,死亡率或清除病毒的時間。不過,對于發病在 10 天及以內的患者,瑞德西韋組的臨床起效時間表現要優于安慰劑組。

    圖 | 中國試驗中,瑞德西韋表現并不顯著。(來源:柳葉刀)

    《柳葉刀》發表的這項研究題為《瑞德西韋的成人新冠重癥研究:一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗》。通訊作者是中日友好醫院副院長曹彬和中國工程院副院長、呼吸與危重癥醫學專家王辰。

    按照最初的設計,在中國的重癥患者臨床試驗計劃招募 453 名患者,他們在出現新冠肺炎癥狀的 12 天內開始接受雙盲試驗,進行為期 10 天的韋德西韋藥物治療或安慰劑治療。

    試驗方案分為試驗組和對照組。試驗組患者入組第 1 天給予瑞德西韋 200 毫克負荷劑量,之后每天靜脈注射 100 毫克,持續治療 9 天;對照組患者入組第 1 天給予安慰劑 200 毫克,之后每天靜脈注射 100 毫克,持續治療 9 天。主要結局指標是 28 天內的臨床改善時間。

    研究是在湖北省的 10 家醫院進行的,試驗由合同研究組織( CRO)杭州泰格醫藥科技股份有限公司監控。由于 3 月 12 日之后沒有適合標準的新患者入組,數據與安全監察委員會(DSMB)建議根據臨床試驗方案的標準而中止了本項臨床試驗,并于 3 月 29 日揭盲開始了最后的統計分析。

    在 155 名瑞德西韋組患者中,有 5 人用藥時間不超過 5 天。安慰劑組中有 2 人用安慰劑不超過 5 天。

    瑞德西韋組中,患者中位年齡 65 歲,男性 56%,女性 44%。安慰劑組中男性 65%,女性 35%。最常見的合并癥是高血壓,其次是糖尿病和冠心病。在住院期間,有 155 名患者(66%)接受了皮質類固醇激素治療,18% 的受試者在入組前服用了匹那韋–利托那韋。最終隨訪時間為 2020 年 4 月 10 日。

    有 102 名用藥組患者發生了不良反應事件,占比 66%,其中 18 例中止了用藥,而 50 名對照組有不良反應,占比 64%。

    兩組的 28 天死亡率相似,瑞德西韋組 22 例死亡,占比 14%,安慰劑組 10 例,占比 13%。現場研究人員的結論是,觀察期內所有死亡均與瑞德西韋干預措施無關。

    作者分析認為,與此前瑞德西韋同情用藥情況相比,本來是預期此次研究有更加積極結果的,因為此次研究介入時間更早,且從氧氣治療措施看,入組患者癥狀更輕一些。

    北京大學第一醫院醫學統計室主任姚晨認為,瑞德西韋被國內輿論稱為 " 人民的希望 ",這或可能帶來期望偏信。曹彬的研究在全球首次采用了隨機雙盲、安慰劑對照設計,保障了試驗結果科學性和可靠性,可有效避免來自研究者和受試者因對瑞德西韋期望所產生的各種偏倚,同時也為了更好地控制臨床試驗期間其它治療措施的影響。他同時也是中國研究的數據與安全監察委員會成員。

    姚晨告訴 DeepTech,如果招募到計劃中 453 名患者的話,曹彬試驗的統計功效為 80%,而 237 名患者入組讓統計功效降到了 58%,這就意味著其研究說服力有所下降。

    姚晨說,曹彬的研究是 " 第一個吃螃蟹 " 的瑞德西韋研究,試驗設計很有挑戰性,一些參數如指標改善時間不確定,只能估計。

    有業內看法稱,該研究的結論并不意味瑞德西韋無效,其研究價值主要體現在這個設定的目標人群中未達到預期的臨床效果,其有效性的確定需要多個臨床試驗的驗證。

    對于曹彬等人的研究,紐約時報引述杜克大學醫學中心教授埃里克 · 彼得森(Eric Peterson)看法稱,中國研究的入組人數太少,不過如果瑞德西韋是特效藥,也應該在此研究中顯示出來。他認為,瑞德西韋應該用于輕癥患者,

    斯坦福大學全球衛生專家米歇爾 · 巴里(Michele Barry)則稱,中國研究有樣本不足的缺陷,不過如果在研究中使用高劑量或更早給藥,可能會有不一樣的結果。

    這與曹彬等人在論文中的看法接近,他們認為,由于入組患者不足,那么這項研究就不能充分評估瑞德西韋在早期介入的臨床獲益情況。同時,此前的老鼠研究和靈長類研究顯示,瑞德西韋的干預應該在感染早期,而武漢的研究中由于當時床位緊張,大量患者入組時已經較晚,這些都可能影響了研究結論。

    美國研究的結論為何?

    根據美國國立衛生研究院(NIH)官網消息,國家過敏癥和傳染病研究所(NIAID)這項研究結論來自 1063 名患者,是一項隨機對照試驗研究。這也是美國發起的第一項重癥患者研究項目。

    數據與安全監察委員會在 4 月 27 日進行了中期分析,結論是從主要結局指標看,瑞德西韋組的患者康復更快。接受瑞德西韋治療的患者中位恢復時間為 11 天,而接受安慰劑的患者為 15 天。

    對于病死率的比較,瑞德西韋組的病死率為 8.0%,而安慰劑組的病死率為 11.6%。

    該試驗的第一位受試者是一名鉆石公主號游輪上的美國人,他自愿在布拉斯加大學醫學中心參加試驗。最終這項研究囊括了 68 個研究中心,其中美國有 47 個,歐洲和亞洲國家有 21 個。試驗已經于 4 月 19 日停止患者招募。

    白宮首席傳染病專家、國家過敏癥與傳染病研究所所長安東尼 · 福奇(Anthony Fauci)對瑞德西韋表示看好。據紐約時報報道,他說,美國研究證明了瑞德西韋可以阻斷病毒侵襲人體,可以幫助重癥患者更快康復。

    福奇說,NIH 這項研究中,瑞德西韋組病亡率較低,但沒有顯著統計學意義,不過這不是該研究的主要評價指標。

    曹彬在接受 DeepTech 采訪時認為,中美兩國試驗差異的主要原因在于研究終點的設置不同。

    曹彬說,兩者在本質上是不同的研究。" 我們的結局評價是一個綜合指標,打個比方就像考大學要看綜合表現一樣,更全面、更充分 ";NIH 研究對康復劃定的標準不適用于中國,比如住院無需吸氧即可作為康復標準之一,這在中國則不可行。

    曹彬說,盡管 NIH 研究有上千樣本,但因其沒有經過同行評議,目前病人年齡、輕重癥比例、從入組到用藥的時間是多少天、病人隨訪時間等數據缺失,在這個意義上,這兩項研究目前也是不能比較的。中國研究經過了非常嚴格的研究質量控制,提交到嚴格的醫學期刊經過頂尖專家放大鏡式的評議," 你有一點瑕疵,他都給你無限地放大 "。

    吉利德公布的這項研究則是開放標簽的隨機試驗,是一項 5 天和 10 天療程的比較,沒有安慰劑對照,共有 397 名重癥患者入組。

    結果顯示,兩個組臨床結局沒有顯著差異,但在治療后第 14 天評價看,發病 10 天內接受治療的患者有 62% 出院,發病 10 天以上接受治療的患者 49% 出院。也就是說,瑞德西韋更早介入會表現更好。

    圖 | 吉利德的研究結論:5 天療程和 10 天療程沒有明顯差異(來源:吉利德)

    按照該臨床研究的首席研究員之一、斯坦福大學醫學院教授阿魯納 · 蘇巴拉曼(Aruna Subramanian)的說法,該研究的主要積極意義在于可優化瑞德西韋治療方案,即將臨床病程縮短,因為 5 天療程和 10 天療程沒有明顯差異。

    據悉這只是吉利德這項研究的初步結果。按照計劃,該研究將招募 5600 名患者,在全球 180 個試驗中心進行研究。

    吉利德公司的研究僅僅是劑量研究,而非藥效試驗。美國南卡羅來納醫科大學公共衛生系教授趙文樂在接受 DeepTech 采訪時表示,吉利德公司發表的是商業信息,并不是完整的研究結果。其開放性試驗僅比較用藥的劑量,跟其它兩項雙盲隨機對照試驗不同," 彼此不存在直接的可比性 "。

    姚晨告訴 DeepTech,沒有安慰劑對照的研究就沒有多少說服力,因為在治療中會有太多干擾因素。

    如果沒有設立對照組,即使在一個藥物治療之后有 80% 患者康復,也不能說明該藥物有效。曹彬也在一次直播節目中表示,只有安慰劑對照,才能有效地避免研究者的主觀性;如果不設盲,就容易誤把病人的療效歸功于研究成果,把病人的惡化歸咎于疾病的進展。

    美國 FDA 或緊急批準瑞德西韋

    最新的消息稱,美國 FDA 可能會緊急批準瑞德西韋的臨床使用。據紐約時報和 CNN 稱,FDA 官員正在和吉利德商談將瑞德西韋提供給臨床患者。截至 4 月 30 日,美國新冠肺炎病亡人數已經超過 6 萬,確診超過 105 萬。

    曾長期擔任美國 FDA 新藥審評員的思路迪醫藥首席執行官龔兆龍認為,這個審批可能是有條件批準,也 " 應該會批 "。

    福奇承認 NIH 的結果還需要同行評議,不過他看好瑞德西韋成為新冠藥物。

    華爾街日報引述加州大學戴維斯分校重癥監護醫生蒂莫西 · 艾伯森(Timothy Albertson)看法稱,生存率是重癥監護中很重要的一個指標,目前瑞德西韋治療尚未實現這一目標,不過讓患者早日康復也是很積極的試驗結果了。

    紐約時報引述前美國心血管疾病學會 ( ACC ) 主席、克利夫蘭臨床中心史蒂文 · 尼森(Steven Nissen)批評稱,這項研究尚未公開數據,在沒有同行評議的前提下,在政治背景下公開試驗結果是非常做法,科學家需要看到數據而不是如此草率地發表評論。

    曹彬也認為," 他們稍微有點急,至少應該把研究做完,踏踏實實的把所有的數據都核準、再經過嚴格的同行評議完了之后再發布 "。

    CNN 則引述世界衛生組織專家瑪利亞 · 范 · 科克霍夫(Maria van Kerkhove)的說法稱,現在對瑞德西韋下結論為時尚早,世衛組織通常會收集多項研究來進行審查。

    曹彬等人在《柳葉刀》論文中建議,需要進一步瑞德西韋用于早期發病患者和高劑量研究,以及與其他抗病毒藥物或抗體藥物聯合用藥的研究。

    吉利德發布消息的時間點讓一些業內人士心生疑問:為何三項研究會同一天發布?有看法稱,吉利德可能是提前獲悉中國研究即將在《柳葉刀》刊發,于是選擇搶先發布或可沖淡中國研究非積極結論的負面影響。

    至少從吉利德目前股市表現看,該公司是 4 月 29 日瑞德西韋研究新聞的獲益者:當天吉利德發布消息后,盤中大漲超過 8%,市值超過千億美元。

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